O seu descobrimento remonta ao século 15 (1470-1471) quando os navegadores portugueses Pêro Escobar e João de Santarém desembaracaram nas ilhas provavelmente desabitadas. Primeiramente a ilha de S. Tomé a 21 de Dezembro de 1470 e de seguida a ilha do Príncipe em 17 de Janeiro de 1471.
A colonização dá-se por volta de 1500, com a vinda de portugueses encabeçados por Álvaro Caminha e António Carneiro que aproveitaram as ilhas virgens com rico solo para a introdução da cana-de-açúcar. Em pleno século 16 S. Tomé e Príncipe tornar-se-ia o principal exportador africano da cana-de-açúcar, tornando-se assim, na rota obrigatória do comércio sacarino e de escravos entre o continente africano e o Brasil. Revoltas de escravos pela liberdade e carta de alforria, conduz a um período de instabilidade em 1585, altura em que muitos dos colonos partiriam rumo ao Brasil o que conduziu a uma difícil situação económica. Entre 1641 e 1648 os piratas e corsários holandeses apoderam-se das ilhas que posteriormente voltariam ao domínio português.